새로운 종류의 경구용 약물은 다양한 범위의 병원성 SARS-CoV-2 변종을 억제할 수 있습니다.<해외기사인용>

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New class of oral drugs can inhibit a diverse range of pathogenic SARS-CoV-2 strains
출처 : https://www.news-medical.net/news/20230309/New-class-of-oral-drugs-can-inhibit-a-diverse-range-of-pathogenic-SARS-CoV-2-strains.aspx  news-medica 23년 3월 9일 기사인용

 

새로운 COVID-19 변종의 지속적인 진화로 인해 임상의는 약물 내성 감염을 치료하기 위해 무기고에 여러 치료법을 보유하는 것이 중요합니다. 연구자들은 이제 인간 세포에 직접 작용하는 새로운 종류의 경구용 약물이 다양한 범위의 병원성 SARS-CoV-2 변종을 억제할 수 있음을 발견했습니다.

새로 발표된 연구에서 팀은 안지오텐신 전환 효소-2(ACE-2)-를 발현하는 유전자, SARS-CoV-2가 결합하는 세포 수용체가 세포에 들어가 감염될 수 있도록 하는 새로운 메커니즘을 발견했습니다. 그들은 또한 현재 인간 임상 시험에 있는 경구용 약물 종류가 이 경로를 차단할 수 있고 잠재적으로 모든 SARS-CoV-2 변종과 새로 등장하는 SARS 유사 바이러스에 대한 치료제가 될 수 있음을 발견했습니다. 연구팀은 3월 8일 Nature Genetics에 연구 결과를 발표했습니다.

"약물 저항성 변종으로 인해 경구용 옵션인 Paxlovid라는 단 하나의 약물만 남게 되었습니다. 이러한 마스터 규제 복합체를 표적으로 삼는 것은 기존 접근 방식을 보완하고 약물 내성 및 감염을 퇴치하는 데 도움이 될 수 있는 새로운 약물 종류에 대한 필요성을 충족시킵니다."
출처 :Craig Wilen, MD, PhD, associate professor of laboratory medicine and of immunobiology, and member of Yale Cancer Center

연구자들은 mSWI/SNF 복합체를 잠재적인 항바이러스 표적으로 식별합니다.
2021년에 발표된 이전 연구에서 Yale의 Wilen 팀은 SARS-CoV-2 감염에 필수적인 숙주 요인을 식별하기 위해 유전자 스크리닝을 수행했습니다. 주요 역할자 중 하나는 포유동물 스위치/자당 비발효(mSWI/SNF, BAF라고도 함) 염색질 리모델링 복합체로, 특정 유전자가 활성화되도록 하는 12개 이상의 매우 보존된 단백질 그룹입니다.

Wilen은 "그 시점에서 나는 바이러스 감염 환경에서 그것에 대해 들어본 적이 없었고 우리는 그것이 코로나바이러스에 왜 중요한지 이해할 수 없었다"고 말했다. 따라서 이 그룹은 이 복합체에 대한 전문가, Dana-Farber 암 연구소의 Kadoch 연구소 및 하버드 의과대학과 팀을 이루어 단백질 복합체가 어떻게 세포를 감염에 취약하게 만드는지, 그리고 이러한 복합체에 대해 새롭게 등장하는 약물이 성장을 저해할 수 있는지 알아냈습니다. 

공동 작업을 시작할 당시 미국 식품의약국(FDA)은 긴급 사용을 위해 6가지 단클론 항체 치료법을 승인했지만 이러한 치료법 중 최신 오미크론 변이체에 대해 효과가 있는 치료법은 없습니다. 이로 인해 임상의는 IV를 통해서만 투여할 수 있는 렘데시비르를 사용하게 되어 사용이 제한됩니다. 렘데시비르와 유사하게 작용하지만 효능이 30%에 불과한 경구용 약물인 몰누피라비르; 및 바이러스 프로테아제 억제를 통해 작용하는 경구용 항바이러스제 Paxlovid. Wilen은 Paxlovid가 현재 치료의 중심이라고 말합니다.

"그것은 잘 작동하는 훌륭한 약물이지만 그것에 대한 일부 약물 내성이 나타났습니다."라고 그는 말합니다. "그리고 현재 그것은 우리가 경구 형태로 제공할 수 있는 도구 상자에 있는 유일한 약물입니다." 효과적인 치료법의 감소는 도구 상자에 추가할 새로운 종류의 약물, 이상적으로는 빠르게 작용하는 저항 메커니즘에 덜 민감한 약물에 대한 중요한 필요성을 더욱 강조합니다.

mSWI/SNF 차단은 SARS-CoV-2로부터 세포를 보호합니다.

첫째, 팀은 mSWI/SNF 복합체를 파괴하면 바이러스가 인간 세포로 들어가는 것을 막는다는 사실을 발견했습니다. mSWI/SNF는 유전자의 켜고 끄기를 조절하는 것으로 알려져 있기 때문에 ACE-2 수용체를 활성화하는 역할도 할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 다음으로, 그들은 그 메커니즘을 밝혀냈습니다. mSWI/SNF는 전사 인자인 HNF1A라는 또 다른 단백질에 결합하여 ACE-2를 암호화하는 유전자로 향하게 합니다. mSWI/SNF 복합체를 파괴하면 세포는 더 이상 ACE-2를 만들 수 없으며 이를 사용하는 바이러스에 의한 감염에 대한 내성을 갖게 됩니다.

mSWI/SNF를 표적으로 하는 소분자 억제제는 Kadoch가 설립한 Foghorn Therapeutics에서 이미 개발했으며 여러 암 치료제로 1상 임상 시험에 있습니다. Wilen과 Kadoch는 이 종류의 약물이 예일대 환자로부터 분리된 렘데시비르 내성 변종을 포함하여 SARS-CoV-2의 여러 변종에 대해 세포에 부작용 없이 효과적이라는 것을 발견했습니다. Wilen은 "이것은 이것이 약물 내성을 퇴치하기 위한 정말 중요한 1차 또는 2차 도구가 될 수 있다는 원리의 증거입니다."라고 말합니다.

https://ko.wikipedia.org/wiki/HNF1A

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Wilen은 이러한 임상 시험의 약물이 잠재적으로 현재 및 미래의 코로나바이러스 모두를 억제하기 위해 용도 변경될 수 있다고 믿습니다. 또한 Wilen과 Kadoch는 이 연구가 특정 사람과 특정 세포 유형이 다른 사람보다 코로나바이러스에 더 취약할 수 있는 이유에 대한 통찰력을 제공할 수 있기를 희망합니다. Wilen은 "어떤 사람들은 무증상인 반면 다른 사람들은 심각한 감염과 사망을 경험하는 이유에 대한 근본적인 생물학을 살펴보기 위한 미래 연구가 필요합니다."라고 말했습니다.

COVID-19는 마지막 심각한 바이러스 발생이 아닙니다. Wilen의 연구실은 야생 박쥐에서 순환하는 코로나바이러스를 연구하는데, 그는 이것이 인간을 감염시키고 다음 팬데믹을 일으킬 위험이 가장 높다고 생각합니다. 이러한 바이러스 중 다수는 ACE-2를 수용체로 사용합니다. 즉, 이 새로운 연구가 다음 발병을 늦추거나 중지하는 열쇠를 쥐고 있을 수 있습니다. "우리는 몇 년이건 10년이건 간에 또 다른 팬데믹을 맞이할 것입니다. 그리고 우리는 이에 대한 준비가 부족합니다."라고 그는 말합니다. "준비하는 가장 좋은 방법은 가능한 한 많은 백신과 약물을 준비하여 최대한의 효과로 초기에 발병에 대처할 수 있도록 하는 것입니다."